mRNA可以被开发成疫苗或药物,应用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法以及基因编辑治疗遗传性疾病。我国生物医药企业通过自主、合作研发的方式,进行mRNA疫苗及相关产业链布局,涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核、肿瘤等疫苗及药物研发。

全球新冠肺炎疫情让mRNA新冠疫苗大放异彩,与此同时对mRNA技术的研究成为炙手可热的“明星领域”。其实在2020年mRNA新冠疫苗问世之前,mRNA技术已经在很多医疗领域有着广泛的应用,多款mRNA技术相关疗法、产品已进入临床阶段。

近日,百济神州(北京)生物科技有限公司(以下简称百济神州)宣布和深圳深信生物科技有限公司(以下简称深信生物)达成全球战略合作。深信生物是一家以脂质纳米颗粒(LNP)技术和mRNA药物研发为专长的科技公司,此次合作将基于深信生物创新技术平台开发mRNA产品。

mRNA具有承上启下的特殊性

“基于mRNA技术的疗法,是将体外合成的mRNA递送到人体中的特定细胞。mRNA在细胞质中被翻译成所需的蛋白质。”天津大学药学院刘子川研究员介绍。mRNA疗法通过“中心法则”在机体表达目的蛋白或抗原,从而实现治疗或免疫预防的目的。

刘子川介绍,mRNA可以被开发成疫苗或药物,应用于预防传染病、肿瘤免疫治疗、蛋白替代疗法以及基因编辑治疗遗传性疾病。在传染病防治领域,mRNA疫苗编码相关病原体的抗原,注射后可在体内表达出特异性的抗原,可同时诱导细胞免疫和体液免疫,刺激人体产生相应抗体和免疫细胞,用以预防相应病原体的侵染。而在进行肿瘤免疫药物治疗时,研究人员可以将编码肿瘤特异性抗原靶点的mRNA递送到体内,使这些肿瘤特异性抗原被翻译并呈递到免疫细胞,进而激活免疫系统,使免疫系统能特异性识别并杀伤表达这些抗原的肿瘤细胞。

“更厉害的是,mRNA理论上能够表达任何蛋白质,因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病,用于蛋白质替代疗法,从而达到精准治疗的目的。”刘子川介绍,蛋白替代疗法一般用于治疗罕见的单基因疾病,然而一些蛋白质体外合成困难,利用mRNA将人体变成自身蛋白质的加工厂,在理论上经济可行且高效。

mRNA之所以能成为解锁各类疾病的“万能钥匙”,主要与它在信息传递过程中承上启下的特殊位置分不开。作为遗传信息传递的中间环节,RNA是连接遗传信息和功能蛋白的桥梁,兼具信息(携带遗传信息)和功能(编码RNA转录、非编码RNA调控)特征。

首先,mRNA在细胞内翻译,无需进入细胞核,与DNA药物相比,没有整合宿主基因组的风险。利用化学修饰的核苷酸合成并富集纯化的mRNA,免疫原性低。其次,很多体外难成药的蛋白均可由mRNA在体内编码表达,且可分泌至胞外、靶向受体或循环系统。因此mRNA疗法也让部分复杂的治疗手段变得简单,可降低肿瘤疫苗、蛋白替代疗法等的实现难度。此外,mRNA技术具有产品生产速度快的优势。以mRNA疫苗为例,相比于传统疫苗,mRNA疫苗研制周期短,序列易于修改,能够快速更新迭代以针对个体化治疗。

总之,mRNA技术是一种平台型技术,可以表达多个、任意种类的蛋白,成本低、药物研发周期短。并且同一平台可以反复使用,生产不同的mRNA产品,保证了产品的质控和安全性。

新疗法走向应用有两大推手

目前mRNA疗法的研究重点由两部分组成,即可以编码特定抗原的mRNA序列和mRNA递送系统。刘子川解释,mRNA疗法是通过特定递送系统将编码目的蛋白的mRNA运送给体内细胞,在被细胞摄取之后翻译出目的蛋白,进而达到预防或治疗的目的。“这两部分的技术发展对mRNA疗法走向应用有着重要推动作用。”刘子川说。

开发mRNA药物首先遇到的难点就是未修饰的mRNA具有很强的免疫原性,不利于成药。美国宾夕法尼亚大学的两位科学家发现,把mRNA的核苷酸改造后递送到细胞里,可避免自身组织将mRNA识别为敌人,在此基础上才能开启后续mRNA成药的研究。

“mRNA需要保持稳定性,在递送的过程中不能被降解,同时还需要准确地翻译成需要的蛋白质。通过mRNA的‘加帽加尾’保护、序列优化及核酸修饰技术可提高mRNA稳定性和翻译效率。”刘子川说。但mRNA单独进入细胞内存在困难,且序列优化、核酸修饰以及“加帽加尾”对mRNA的保护作用有限,因此人们急需借助递送系统,把mRNA从细胞外递送进细胞内。

刘子川解释,递送系统与mRNA分子结合,需在全身给药时保护其在血清中不降解,从而保证mRNA可以顺利接触靶细胞,再以内含体的形式通过胞吞作用进入细胞。但内含体进入细胞质后,会被直接送至溶酶体进行分解。因此,递送系统还需在内含体被分解前,将内含体中的mRNA释放出来。mRNA进入细胞质后,会在细胞核糖体的作用下产生所需的蛋白质。

“因此决定谁来充当‘快递小哥’,走哪条路把mRNA准确送到目的地的递送系统尤为重要。这也是应用mRNA疗法的关键技术与难点。”刘子川说。科学家们对mRNA产品递送形式进行了很多尝试,包括病毒载体、细胞载体、高分子聚合物载体以及蛋白质载体等。不过脂质

纳米颗粒是目前唯一实现临床应用的递送系统。三大mRNA疫苗巨头企业莫德纳(Moderna)、科威瓦克(CureVac)和拜恩泰科(BioNTech)的新冠疫苗均采用了脂质纳米颗粒技术。但目前该技术仍面临诸多挑战,例如靶向性有待提高,表达量较低等。

我国相关技术研发多点开花

在全球,mRNA技术已成为各大药企和生物技术公司积极布局的重要赛道。以莫德纳(Moderna)等为代表的国际企业,除了在传染病领域布局多种预防性疫苗,还在肿瘤治疗领域进行相关布局,包括通用型肿瘤疫苗、个性化肿瘤疫苗和肿瘤细胞因子补充。但目前,除mRNA新冠疫苗紧急上市外,其他大多处于早期阶段,mRNA研发主要处于临床I期阶段,约占总数的40%。

刘子川表示,和国外相比,我国在mRNA疫苗与药物研发方面起步较晚,在序列设计、核酸修饰技术以及递送系统平台等方面,都处于摸着石头过河的早期阶段。

面对如此竞争格局,我国生物医药企业在国家政策的大力推动下,通过自主、合作研发的方式,进行mRNA疫苗及相关产业链布局,涵盖新型冠状病毒、带状疱疹、狂犬病、流感、结核、肿瘤等疫苗及药物研发。据不完全统计,目前我国新型冠状病毒mRNA疫苗产品18个,非新冠mRNA疫苗产品40余个。

此外,国内企业基于mRNA技术疗法的研发多点开花。上海蓝鹊生物医药有限公司自主研发构建了高通量3D筛选平台,对递送系统进行深度优化,开发自主知识产权的递送系统。嘉晨西海(杭州)生物技术有限公司研发的自复制mRNA核心平台技术,可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗等领域;其自主研发的全球首款自复制mRNA癌症治疗药物JCXH-211已获得美国食品和药物管理局(FDA)新药临床试验(IND)批件。成都威斯津生物医药科技有限公司以人工智能技术,突破mRNA序列和递送系统两大核心技术……

作为一类全新的药物品类,mRNA药物在治疗领域的应用场景广阔,将成为生物医药的创新突破点,其未来值得期待。 


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