靶向蛋白降解(TPD)技术是一项特异性地识别靶蛋白,利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。目前,TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术,这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。

近日,位于江苏的医诺康宣布完成近亿元天使轮融资,本轮融资资金将主要用于两个靶向蛋白降解(TPD)平台的扩展与应用,推进多项肿瘤和肿瘤免疫药物管线研发。

TPD是新药研发的热点领域。目前,全球有不少公司、高校或研发机构正在进行TPD药物的研发。我国也有越来越多的企业加入到TPD药物的研发中。

TPD技术究竟是什么?在为人类健康带来福音的同时,TPD技术又将面临哪些挑战和机遇?

在细胞内找到致病蛋白将其清除

蛋白质是构成包括人类在内的一切生物的基础,它们在生物体内不断地产生,又不断地死亡。

大多数疾病都与蛋白的表达或活性异常有关,有选择性地消除致病蛋白,将有利于治愈疾病。

目前,绝大部分药物是蛋白抑制剂,它们通过与致病蛋白特异性结合,来抑制其活性,以获得疗效。但目前可用抑制剂结合的致病蛋白数量有限,不到潜在致病蛋白总数的20%,80%的致病蛋白为不可成药靶点。

20世纪七八十年代,以色列科学家阿龙·西查诺瓦、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家伊尔温·罗斯经过多年研究,发现了泛素介导的蛋白质降解。他们因此获得了2004年的诺贝尔奖。

泛素是一种多肽,由76个氨基酸构成,它能与蛋白质形成牢固的共价键,蛋白质一旦被它标记上,就会被送到细胞内的“垃圾处理厂”——蛋白酶体进行降解。

TPD技术便是一项特异性地识别靶蛋白,利用细胞内固有的蛋白质降解途径直接降解靶蛋白的新技术。这相当于在细胞内找到致病的“靶子”,并将它们根除。

“TPD药物就是借用细胞本身的泛素—蛋白酶体系统(UPS),将致病蛋白清除掉。”医诺康创始人解维林博士进一步解释说。

靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年,学者们提出了更为具体的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)概念,合成了第一个靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年,PAOTAC领域的第一家上市公司Arvinas诞生。

中国药科大学教授李志裕告诉记者:“PROTAC是让靶蛋白靠近E3泛素连接酶,被泛素化标记,并使靶蛋白被蛋白酶体识别、降解的新型药物分子。”

目前,TPD领域发展出了PROTAC、分子胶、降解标签、溶酶体靶向嵌合体、自噬小体绑定化合物等技术,这大大拓展了可降解的靶蛋白的范围。

极大扩展了可成药靶点范围

李志裕介绍,2019年,由Arvinas公司开发用于治疗前列腺癌的ARV-110成为第一个进入临床试验的PROTAC,其后3年间又有超过10个PROTAC也开始进行临床试验,且绝大部分的适应症集中在肿瘤领域。

相比PROTAC,分子胶的进展更快,目前已有分子胶药物上市,如用于骨髓瘤治疗的来那度胺和泊马度胺。

“虽然TPD的研究目前主要集中在抗肿瘤药物的研发,但其潜在的应用领域将会非常广泛。”解维林说。

据不完全统计,截至目前,我国在研的TPD药物有几十款,它们的主要适应症为癌症,也涉及阿尔茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。

在解维林看来,分子胶和PROTAC的优势在于,它们有利于减少药物由于脱靶造成的副作用,也可以克服抑制剂药物由靶蛋白表达增高和变异引起的抗药性,还可以清除靶蛋白,消除其活性而增加药效。

李志裕认为,与传统疗法相比,TPD药物极大地扩展了可成药靶点的范围。此外,相较于传统的蛋白小分子抑制剂只能阻断靶蛋白的部分功能,TPD药物降解靶蛋白后可消除其所有功能。

“还有,TPD药物在蛋白被降解后,可以被释放出来,继续靶向其他蛋白,从而迅速降低靶蛋白的水平。这种将药效学和药代动力学分离开的潜力,意味着少量的降解剂可能对信号通路产生长久的影响。”李志裕说。

靶向蛋白降解药物面临技术挑战

虽说3位诺贝尔奖得主的研究成果奠定了TPD的理论基础,但TPD新药的研发直到近年才有了实质性进展,其中的技术挑战不言而喻。“这些挑战来自生物学和药物化学领域,例如如何设计、筛选、找到具有良好成药性的分子。”解维林解释说。

分子量大,被专家们认为是研发PROTAC药物首当其冲的难题。“根据‘类药五规则’,小分子药物的分子量要在500道尔顿以下,但PROTAC分子量大都在700道尔顿以上,分子量大会导致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在于细胞内,只有PROTAC分子足够小,能穿过细胞膜,才会提高降解活性。”李志裕说,脂溶性也影响着PROTAC药物的生物利用度(药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度),如果一个分子能尽可能多地穿透细胞膜,生物利用度才会高,但PROTAC分子又大多渗透性不强,要想让药物发挥活性,就得给予高剂量,这便又要解决潜在的毒副作用等难题。

“对于分子胶药物来说,目前研发的新药大多通过E3泛素连接酶的组成分子CRBN来降解蛋白,但即便是通过CRBN路径进行降解的蛋白,许多蛋白的功能也还不清楚。此外,针对大多数致病靶点的分子胶还很难设计。”解维林表示。

专家们表示,E3泛素连接酶的种类约600个,为防止CRBN出现耐药性,还需要发现更多可应用的且在人体内广泛分布的E3泛素连接酶,丰富TPD的“工具箱”。

值得欣喜的是,随着研究的深入,Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解剂DT2216已将VHL作为E3泛素连接酶,目前处于I期临床试验阶段。此外,利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素连接酶的TPD药物也在研发中。

当TPD药物的研发热潮呼啸而来时,对药物的验证标准和指南也亟须建立。李志裕指出,很多蛋白质具有生理功能,去除整个蛋白质,难以预测会给人体带来哪些负面影响;其次,PROTAC等TPD药物的合成很复杂,开发速度慢、成本高,还需要优化合成步骤。

“不过,不可否认的是,TPD已经催生出前所未有的新药研发机会,鉴于其拥有比现有的蛋白抑制剂更好的疗效和更广阔的应用范围,有望从根本上解决很多过去难以治疗的疾病,如各种肿瘤以及神经退行性疾病。许多业内人士认为,其未来的市场潜力将高达数万亿美元。”对于TPD的未来,解维林充满信心。 


免责声明:部分内容为网络转载、用户投稿,如有侵权请邮至admin#txgz.cc举报!